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Quasi Vivo 使用流体提高肝细胞培养的临床相关性

时间:2022-08-25   访问量:590

借助 Kirkstall 的流式系统 Quasi Vivo®,您可以快速轻松地设置和运行体外测定,以检测新化合物的肝毒性。


使用 QUASI VIVO® 评估肝毒性


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药物性肝损伤 (DILI) 是导致药物失败的主要原因,无论是在临床试验期间还是上市后。最近对因安全问题而关闭的阿斯利康项目的分析表明,14% 的临床前失败和 12% 的临床失败是由于肝脏问题引起的1

现有的体外试验不能准确地模拟体内肝脏的生理环境。一个重要的缺失因素是间隙流动的存在。

Kirkstall 的 Quasi Vivo® 系统允许应用生理相关的流速。有证据表明,关键解毒基因在流动条件2下被上调,肝脏类器官显示出典型的肝脏形态3并按预期对降低活力的化合物4作出反应。

许多研究表明,流动对于 体外 肝脏系统的正确生理相关性很重要。Quasi Vivo® 让研究人员相信他们的实验将转化为人类。
使用

1 x Quasi Vivo® 900 托盘和配件:管道、储液瓶

派克6头蠕动泵

肝细胞

用于分析的倒置共聚焦显微镜

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基因表达数据


与新鲜分离的肝细胞相比,在流动或静态下培养的人原代肝细胞中基因表达的

变化。在 I 期和 II 期解毒基因以及转运蛋白和外源性转录因子中可以看到基因

表达在静态条件下的改善。数据取自 Vinci等人。

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在流动和静态条件下暴露于双氯芬酸的大鼠原代肝细胞的剂量反应曲线。

Flow 增强了细胞的反应或敏感性,并使培养环境更接近体内,

并正确地将双氯芬酸识别为危险药物。

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肝脏中关键酶的活性

培养基流量对 CYP 介导的单加氧酶活性的影响。显示的是来自两种独立培养物的结果,以 nmol h -1 106 个细胞-1为单位。虽然活性低于在新鲜分离的肝细胞 (FIH) 中观察到的活性,但在两种独立的培养物中诱导了甲苯磺丁脲 4-羟基化、咪达唑仑 1-羟基化和咪达唑仑O-葡萄糖醛酸。

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结论


Kirkstall 的 Quasi Vivo® 系统为改善肝细胞培养提供了完整的解决方案。与传统的静态培养技术相比,基因上调,细胞对药物的反应得到提高。

除了我们的流量系统和泵,我们还提供完整的培训和支持包,以帮助您完成从计划到执行的实验。Quasi Vivo® 与许多 3D 细胞培养方案兼容,并且可以轻松集成到您的实验室中。

这种优秀的体外技术具有生理相关性,使您的数据更适用于人类情况。


参考

1. Cook, D. et al. Lessons learned from the fate of AstraZeneca’s drug pipeline: a five-dimensional framework. Nat. Rev. Drug Discov. 13, 419–31 (2014).

2. Vinci, B. et al. Modular bioreactor for primary human hepatocyte culture: Medium flow stimulates expression and activity of detoxification genes. Biotechnol. J. 6, 554–564 (2011).

3. Ramachandran, S. D. et al. In vitro generation of functional liver organoid-like structures using adult human cells. PLoS One 10, 1–14 (2015).

4. Rashidi, H., Alhaque, S., Szkolnicka, D., Flint, O. & Hay, D. C. Fluid shear stress modulation of hepatocyte-like cell function. Arch. Toxicol. 3–7 (2016). doi:10.1007/s00204-016-1689-8


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